聚焦伴随诊断①|浅谈伴随诊断及其国内外发展历程

　　随着近年来精准医学和个体化诊疗的蓬勃发展，伴随诊断作为其中重要环节，也得到各国监管部门的重视，均积极制定相关政策，助推伴随诊断行业健康发展。

　　什么是伴随诊断？

　　2014年8月6日，FDA发布的《InVitroCompanionDiagnosticDevicesGuidanceforIndustryandFoodandDrugAdministrationStaff(体外伴随诊断试剂指导原则)》，明确提出了伴随诊断(CompanionDiagnostics，CDx)的概念。

　　伴随诊断是一类能够提供特定药物应用的安全性与有效性等重要信息的体外诊断设备。在诊断设备和对应药物的标签使用说明中规定，伴随诊断与对应治疗药物一起使用，包括同类治疗药物。

　　伴随诊断产品对于安全有效地使用相关治疗产品至关重要，主要包括以下几方面：识别最有可能从某种治疗产品中获益的患者；识别可能因使用特定治疗产品而增加严重副作用风险的患者；监测患者对治疗产品的反应，以便调整治疗方案(如时间、剂量、停药),提高安全性或有效性；识别经过研究证实的对特定药物安全有效的特定群体患者，同时其他群体中该治疗药物的安全性和有效性的信息不足。

图  伴随诊断的意义示意图

　　2020年8月13日，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（以下简称国家器审中心）公开发布《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则(征求意见稿》并征求意见，这是国内发布的第一个关于伴随诊断试剂的指导原则。该指导原则明确指出，伴随诊断试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可以为患者使用抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括确定最有可能从药物中受益的患者、确定该药物相关严重不良反应风险较大的患者以及确定已经过充分研究具备安全性和有效性的人群亚组等。目前，国内没有关于伴随诊断的正式官方定义，基本与国际定义一致。

　　国内外伴随诊断发展历程

　　美国的伴随诊断研发和注册实践起步较早

　　最早在20世纪70-80年代，乳腺癌患者雌激素受体检测结果与他莫昔芬等内分泌疗法密切相关，显示出诊断试剂检测结果与治疗产品对患者的共同作用。1998年，FDA批准赫赛汀Herceptin及其伴随诊断试剂HercepTest上市。随着科学研究的发展，多个伴随诊断试剂与治疗药物相结合使测试变得更加复杂。药物-伴随诊断的共同开发正受到全球药企和诊断试剂企业越来越多的重视。

　　2006年，FDA提出药物和试剂盒共同开发的理念，伴随诊断的概念被首次提出。2011年，FDA发布《InVitroCompanionDiagnosticDevicesGuidanceforIndustryandFoodandDrugAdministrationStaff(Draft)(体外伴随诊断试剂指导原则(草案))》，并于2014年正式发布，其中明确提出了CDx的概念。这是第一个CDx的基本指南，明确了靶向药物和注册试剂同期开发的必要性。

　　2016年，FDA发布《PrinciplesforCo-developmentofanInVitroCompanionDiagnosticDevicewithaTherapeuticProduct《体外伴随诊断试剂与治疗药物联合开发指导原则草案》(Draft),对治疗药物与伴随诊断试剂的共同开发提出基本的原则。2018年，FDA发布伴随诊断分类标签指南草案，并于2020年正式发布《DevelopingandLabelingInvitroCompanionDiagnosticDevicesforaSpecificGroupofOncologyTherapeuticProductsCDxtherapeutic》(基于特定类肿瘤治疗药品的伴随诊断试剂研发与说明书指南)》，提出药以群分的概念。目前，美国FDA对伴随诊断的监管相对比较成熟。

　　欧盟和日本的伴随诊断紧跟美国步伐

　　欧盟最早于2010年发布《Reflectionpaperonco-developmentofpharmacogenomicsbiomarkersandAssaysinthecontextofdrugdevelopment(药物开发中的药物基因组学生物标志物和检测方法共同开发的反思)》，其中提到伴随诊断。从2013年欧盟议会对伴随诊断试剂定义的修正案到2015年欧盟新版体外诊断试剂法规对伴随诊断试剂的定义，欧盟对伴随诊断的监管政策不断进行调整，调整后与美国比较接近。欧盟于2017年发布的体外诊断医疗器械法规IVDR(REGULATION(EU）2017/746)中明确把伴随诊断器械分为C类，并对符合性评估规定了特殊要求。“伴随诊断”是指对于相应药品的安全和有效使用而言必不可少的器械，以便在治疗之前和/或治疗期间识别最可能受益于相应药品的患者；在治疗之前和/或治疗期间识别可能由于使用相应药品治疗而导致严重不良反应风险增加的患者。

　　日本也于2013年发布《NotificationonApprovalApplicationforInVitroCompanionDiagnosticsandCorrespondingTherapeuticProducts(伴随诊断试剂与药物申请审批通知)》，另一篇发布的《TechnicalGuidanceonDevelopmentofInVitroCompanionDiagnosticsandCorrespondingTherapeuticProducts(伴随诊断与药物开发的技术指引)》等相关指南，明确伴随诊断试剂的定义以及“个体化药物-伴随诊断试剂”联合开发的注意事项等。

　　国内伴随诊断相关规范发展迅速

　　中国的伴随诊断相关规范相对起步稍晚，但从2014年开始先后推出了一系列相关指导原则，并于2020年正式发布第一个伴随诊断的指导原则。

　　2014年，国家器审中心发布《肿瘤个体化治疗相关基因突变检测试剂技术审查指导原则》；2017年，国家器审中心发布《人表皮生长因子受体2基因扩增检测试剂盒（荧光原位杂交法)注册技术审查指导原则》；2018年，国家器审中心发布《人表皮生长因子受体(EGFR)突变基因检测试剂(PCR法)注册技术审查指导原则》《体外诊断试剂临床试验指导原则(征求意见稿)》；2019年，国家器审中心发布《肿瘤相关突变基因检测试剂(高通量测序法）性能评价通用注册技术审查指导原则》《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》。

　　2020年，国家器审中心发布征集伴随诊断试剂生产企业信息并启动编制《伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则》，并相继发布《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则(征求意见稿)》《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则(征求意见稿)》等，对肿瘤伴随诊断试剂的临床试验提出指导意见。其中，《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则（征求意见稿）》的相关意见与FDA指导原则基本思想相似。

　　值得关注的是，《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则(征求意见稿)》是国内发布的第一个伴随诊断试剂的指导原则，其中明确指出伴随诊断试剂的临床试验包括临床检测准确性研究和伴随诊断用途的临床验证两部分。其中，伴随诊断用途的临床验证可以通过共同开发(Co-development)、桥接(Bridging)和跟随(Follow-on)三种途径实现。

　　综上可见，国内外伴随诊断行业的监管体系逐步完善，有利于治疗药物和伴随诊断试剂的快速注册和拓展市场。（作者单位：泰格捷通）