眼表植入式器械应用现状与市场展望

　　眼表的解剖学含义是指起始于上下睑缘的眼球表面的全部粘膜结构，主要包括角膜、结膜上皮（球、睑和穹窿部结膜）。 严重的眼表损失和缺失会对视功能造成严重危害，甚至导致失明。调查数据显示，2010~2013年美国医院的急诊科接收了逾14万例眼部严重烧伤患者。虽然我国目前尚无大范围眼部烧伤调查数据，但初步推测，我国眼部烧伤患者人数约为美国的6倍以上。

　　角膜严重烧伤致盲后，患者复明一直是眼科临床中的难题。应用新的医疗器械行眼表重建技术，开辟了治疗各种眼表疾病复明的新途径。

研发现状

　　领扣型人工角膜

　　眼部遭受严重角膜化学伤、热烧伤后，患者常因角膜混浊伴角膜新生血管化而致盲，在实施常规人角膜供体移植术后，免疫排斥反应高达65%，导致复明手术失败，这类患者被称为高危角膜移植病例，植入人工合成材料制成的人工角膜是这部分患者复明的唯一手段。

　　国际上，人工角膜主要有波士顿型人工角膜和骨齿型人工角膜两种。此外，日本和印度近年均有本土研制人工角膜上市。我国目前尚未有一款真正意义上的人工角膜上市，由于国外的人工角膜技术保密等原因，国内至今没有进口的人工角膜产品在临床应用。

　　国产领扣型人工角膜的研制将弥补这一领域的空白。这款产品是根据我国患者角膜及眼表结构特点自主研发生产的，可按照患者眼轴长度选择对应的光焦度，另外其表面光洁度、光学偏心、光谱透过率、分辨率等的物理化学及光学指标均优于国外的人工角膜，生产工艺及检验设备均已申请专利保护。

　　2019年7月，在前期医疗器械注册检验和动物试验都取得满意结果的基础上，领扣型人工角膜的临床试验已在山东省眼科医院、中国人民解放军总医院、中山大学中山眼科中心、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院6家机构陆续展开。所有患者在接受领扣型人工角膜移植术后都恢复到0.1以上的视力，疗效评价全部超过世界卫生组织的脱盲标准。

　　我国角膜盲患者基数大，有80万重度角膜盲存量患者可通过领扣型人工角膜植入术复明，且每年还在以2万例的速度增长。在产品进入市场之初，如何进行稳步的市场深耕，包括培养专业角膜医生，重视术前诊断、手术技巧、术后并发症的预防等是长期维持患者术后视力的关键问题。

　　生物结膜

　　目前，国内外治疗相关眼结膜缺损疾病的手段主要包括：轻度患者用自体结膜移植进行修复；重度患者只能通过羊膜移植进行治疗，但羊膜仅能在眼表维持两至三周便会自行溶解，因此，只能作为临时结膜的替代物，并不能根本解决结膜缺损的问题。因此，寻找可靠安全的结膜替代物，是治疗结膜缺损相关疾病的良好途径。

　　拜欧迪赛尔(北京)生物科技有限公司正在研发一款生物结膜覆盖物，取材于猪眼结膜，经过脱细胞处理、去除抗原物质，经过钴-60辐照灭菌制备而成。作为结膜的替代物，可用于治疗多种原因引起的眼表上皮和结膜损伤，产品在手术移植后逐渐与自体结膜组织整合为一体，最终形成与正常结膜相似的结构和功能。

　　该产品根据《医疗器械生物学评价》系列标准的要求，在中国食品药品检定研究院完成了完善的临床前生物安全性评价和病毒灭活验证，在标准列明的各种毒性试验中均符合要求，也已完成北京市医疗器械检验所的注册检验，各项性能和指标符合产品技术要求，符合国家三类植入式医疗器械的规定。

　　组织工程角膜

　　构建组织工程角膜的3个必备条件是支架材料、角膜种子细胞和植入后的眼表微环境。组织工程角膜植片的成功有两个核心要素：一是能够接种自我更新能力强的干细胞（目前临床上能成功应用的只有角膜上皮干细胞，人角膜内皮细胞无再生能力）；二是制备出与种子细胞及微环境都具有良好生物相容性的细胞生物材料支架。

　　迄今为止，用于组织工程角膜的种子细胞主要有胚胎干细胞、原代培养细胞、成体干细胞以及转染细胞系细胞。其中，胚胎干细胞的功能问题以及转染细胞系细胞潜在的致瘤性风险，原代培养细胞的数量有限，成体干细胞诱导分化率低，均限制了这些细胞在角膜组织工程的应用。

　　常见的组织工程角膜支架材料有天然生物材料（脱细胞角膜植片/基质、生物羊膜均可作为支架材料）、天然高分子材料（如聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸、聚乙二醇二丙烯酸酯、纳米纤维等）以及合成高分子材料（包括羟丙基壳聚糖-明胶-硫酸软骨素、壳聚糖-聚己内酯、纤维蛋白-琼脂糖、PLGA复合海绵等），但目前人工合成高分子材料仍未能完全重现出天然角膜复杂的三维结构。

　　目前，还没有一种产品可完成产业化并获得国家药监局的临床应用许可。但国家对这一领域的研究相当重视，相继出台了一系列法规和指引，考虑到组织工程化角膜的构建和植入都对操作者的技术有很高的专业化要求，因此，探索建立干细胞产业化生产基地是必要的第一步。

注册获批产品情况

　　脱细胞角膜基质/植片

　　脱细胞角膜基质/植片是由猪眼角膜经物理、化学和酶消化等方法尽可能地去除细胞和抗原成分，经病毒灭活等工艺制备而成。脱细胞角膜基质/植片由猪角膜的前弹力层和部分基质层组成，主要成分为胶原蛋白。基础研究发现，猪的角膜解剖结构和人角膜相似，相比人角膜，猪角膜来源丰富、质量可控可溯源，猪携带的病毒不太容易传染给人类。

　　据国家药监局医疗器械技术审评中心的统计，目前已获注册证的脱细胞角膜基质/植片生产企业主要有三家，分别为2015年获证的深圳艾尼尔角膜工程有限公司、2016年获证的广州优得清生物科技有限公司及2019年获证的青岛中皓生物工程有限公司，国外暂无同类上市产品。

　　脱细胞角膜基质/植片的主要适用范围是板层角膜移植，目前上市的脱细胞角膜产品，其原始状态都是无色透明的，移植到患者眼球以后，脱细胞角膜产品逐渐透明。但这类产品针对的均是板层角膜移植的供体材料，患者角膜内皮细胞是正常的才能应用。

　　目前，该类产品在注册申报中的公司还有广州悦清再生医学科技有限公司、广州中大医疗器械有限公司、广州新诚生物科技有限公司、陕西瑞盛生物科技有限公司等。

　　生物羊膜

　　羊膜是胎盘的最内层，是上皮细胞互相连接构成的薄膜，含有生长因子等物质，表面光滑，无血管及淋巴管，富有韧性，厚0.02mm~0.5mm。羊膜基质层含有大量 I、Ⅳ、V型胶原和纤维粘连蛋白层粘连蛋白等成分，可促进角膜上皮细胞爬行和覆盖，抑制炎症状态下角膜新生血管形成，具有抗炎、抗菌等功能，是一种理想的再生型修复材料。

　　羊膜在临床治疗眼表疾病中有良好的成效。根据国家药监局的统计，目前已获注册证的用于眼表治疗的生物羊膜生产企业有两家，分别为江西瑞济生物工程技术股份有限公司和广州瑞泰生物科技有限公司。羊膜由于属于人体捐献组织，在美国等西方国家商品化程度很高，在国内虽然很多配备妇产科的医院会自行制作，但使用有医疗器械注册证的生物羊膜可以规避产品灭菌灭病毒、可溯性等方面的风险，且生物羊膜的货架期比较长，保存方便。

临床应用及市场现状

　　我国是制造业与农业大国，在生产与农业劳作中受物理或化学性眼外伤导致眼表结构及视功能受损的病例屡见不鲜。对于眼部化学伤的急性期，羊膜移植已经成为首选的手术治疗方式之一。眼部化学伤后早中期进行羊膜移植术是为了促进眼表上皮化，降低患眼的炎性反应，抑制后期瘢痕所致的并发症，生物羊膜产品的上市，极大方便了临床医院尤其是基层临床医院对化学伤患者的救治。对于妇产科较强大的医院，医生的另一个选择是自己采集胎盘上的羊膜，因此对于这些医院来说，生物羊膜产品的手术便利性是他们的首要考虑。

　　已上市的三款脱细胞角膜基质/植片产品，适应证均为板层角膜移植，且仍有足够数量角膜缘干细胞的角膜病，我国眼科医生的不足导致了角膜病得不到及时发现并治疗，错过了脱细胞角膜基质/植片的最佳手术期。目前脱细胞角膜基质/植片产品在国内上市时间是5年左右，国际上未见同类产品上市，医生和患者的认可度以及培训仍然不足，制约了产品的使用。

　　虽然目前上述产品仍处在市场培育推广阶段，但这一系列已上市或在研的产品，为围绕以视功能重建为核心的眼表重建提供了产业化的支持。我国数量众多的角膜盲患者将来在进行复明手术时，会得到整体化的解决方案。比如，在植入领扣型人工角膜复明时，可以将脱细胞角膜基质/植片或者组织工程角膜作为载体角膜，术后可以通过生物羊膜或者生物结膜覆盖促进载体角膜的上皮化。

　　我国眼科医生资源紧缺，人均资源占有量不及世界平均水平。全国眼科医生数量不足4万名，即使在上海这样的国际化大城市，眼科医生也仅有数千名，平均每位眼科医生要服务上万名民众。眼科医生数量不足，特别是角膜科医生数量的不足，是制约眼表植入式医疗器械市场发展的重要因素。【本文选自“医疗器械蓝皮书”《中国医疗器械行业发展报告（2020）》（主编：王宝亭 耿鸿武）】