合理用药 | 浅谈GLP-1RA降糖药的合理使用

胰高糖素样肽-1（GLP-1）是一种内源性肠促胰岛素分泌剂，在维持人体血糖稳定中发挥重要作用。胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-likepeptide-1receptoragonists，GLP-1RA)属于肠促胰素类药物，对GLP-1生理作用的研究显示，其不仅可增强β细胞反应，还能通过作用于α细胞减少胰高血糖素分泌，进而减少肝糖输出，以及作用于进食中枢和胃，抑制食欲并减缓胃排空，从而降低β细胞负荷等。随着高质量循证医学证据的累积，该类药物在T2DM治疗领域得到了越来越广泛的应用。

根据最新发布的2021年《ADA糖尿病诊疗标准》[1]：对于确诊动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或心血管风险极高危、明确肾脏病或心力衰竭的T2DM患者，无论基线糖化血红蛋白、个体化HbA1C目标值或二甲双胍使用如何，推荐使用已证实有心血管益处的GLP-1RA；对于口服降糖药物治疗效果不佳的T2DM患者，在注射剂的选择上，GLP-1RA优先于胰岛素；对于HbA1C目标值高于个体化目标，且迫切需要减少低血糖风险、减重的T2DM患者，可选择此类药物。

我国获批的GLP-1RA有哪些？

我国已批准7种GLP-1RA用于T2DM的临床治疗，依照药代动力学特点，分为短效、长效及超长效制剂。短效制剂包括艾塞那肽、贝那鲁肽（国内自主研发）和利司那肽，每日1-3次餐前皮下注射；长效制剂为利拉鲁肽，每日1次任意固定时间皮下注射；超长效制剂包括艾塞那肽周制剂、度拉糖肽和聚乙二醇洛塞那肽，每周1次任意固定时间皮下注射，用药周期的延长，提高了患者依从性。其中，动物源性的药物艾塞那肽、利司那肽以及洛塞那肽，由于与人GLP-1同源性低，产生抗体和注射位点反应的风险高于其他的GLP-1类似物，临床使用时需注意。

T2DM患者常见合并心血管疾病，是T2DM患者最主要的死亡原因，CVOT研究结果显示[1,2]，对ASCVD患者，艾塞那肽周制剂、利司那肽的影响为中性，度拉糖肽、利拉鲁肽有潜在获益，所有GLP-1RA均对HF的影响为中性。

特殊人群如何使用？

肝肾功能不全者：不同GLP-1RA的药代动力学差别较大，对于伴有肝肾功能不全的患者，使用也不同。对于重度肾功能不全患者，应避免使用艾塞那肽和利司那肽，ADA建议度拉糖肽和利拉鲁肽对于肾功能不全患者则无需调整剂量，且可减少尿蛋白排泄量带来潜在的肾脏获益，但国内专家共识[3]认为终末期肾病患者需禁用。另外，对于胃肠道严重不良反应的患者，起始或增加剂量时，需监测肾功能。根据研究，利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能限制。

妊娠或哺乳期妇女：研究数据较少，不推荐。

儿童和青少年：我国尚未批准任何GLP-1RA用于治疗18岁以下儿童和青少年T2DM患者。

使用安全性如何？

胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等反应较常见，大部分患者1-2周后症状逐步缓解，建议从小剂量起始治疗，有临床试验显示，周制剂的肠胃反应发生率低于日制剂。

胰腺炎：在临床试验中已有报告，但因果关系尚未明确，为安全性考虑，如有胰腺炎病史或胰腺炎高风险患者，需停用。因此，在临床治疗中，需注意首先用药后可伴胰腺消化酶水平的亚临床升高，高甘油三酯血症可显著增加急性胰腺炎发生风险，出于谨慎，可待血脂降低后再起始GLP-1RA治疗。

甲状腺髓样癌：根据FDA黑框警示，艾塞那肽周制剂、利拉鲁肽、度拉糖肽等增加啮齿类动物甲状腺髓样癌风险，与人类相关性尚未确定。不得用于有甲状腺髓样癌既往史或家族史以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者。

根据调整后的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，度拉糖肽已列入国谈药品。随着该类药应用范围的扩大，药物相关不良反应和安全性问题仍需加以关注。(清华大学附属北京清华长庚医院主管药师 唐蕾)

参考文献：

[1]AmericanDiabetesAssociation.9.PharmacologicApproachestoGlycemicTreatment:StandardsofMedicalCareinDiabetes