中药注册管理制度的重大改革

　　前不久，国家药监局发布了《中药注册分类及申报资料要求》，这是贯彻实施新《药品管理法》和《药品注册管理办法》的重要举措，是落实药品审评审批制度改革要求、改革完善中药注册管理制度的重大进展，对于充分发挥中药的独特优势、规范中药行业管理、促进中药产业高质量发展，具有积极而深远的意义。

中药注册分类的修订背景

　　随着药品审评审批制度改革的不断推进和《药品管理法》《药品注册管理办法》的修订，公众对中药认识有了新的提升、对中药作用有了新的期待，调整中药注册分类、改进中药注册管理制度自然提上了议事日程。2017年10月，中办、国办联合下发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，将中药分为中药创新药、中药改良型新药、经典名方类中药和天然药，并针对不同类型明确了相应的审评审批改革要求。新《药品管理法》提出建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新。2019年10月发布的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》提出，改革完善中药注册管理，及时完善中药注册分类，制定中药审评审批管理规定，实施基于临床价值的优先审评审批制度，加快中药新药审批。

　　新修订《药品注册管理办法》第四条明确规定，“药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类”，强调国家药监局将组织制定中药的细化分类和相应的申报资料要求。

　　为贯彻落实新修订《药品管理法》《药品注册管理办法》要求，着力解决中药注册管理制度滞后和特色不鲜明、研发创新动力和产业发展后劲不足等问题，优化中药审评审批制度机制，改进和规范中药注册管理，提高中药的安全有效性、质量可控性和国际通用性，国家药监局组织起草了《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》《中药注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市中药变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》等6个文件，并于4月30日向社会公开征求意见。9月28日，《中药注册分类及申报资料要求》正式发布，明确中药注册分类自2020年7月1日起实施，已受理中药注册申请需调整注册分类的，申请人可提出撤回申请，按新的注册分类及申报资料要求重新申报；2020年12月31日前，申请人可按新要求提交申报资料，也可先按原要求提交申报资料，自2021年1月1日起，一律按新要求提交申报资料。

中药注册分类的重要调整

　　2007年版《药品注册管理办法》在附件1《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》中，将中药、天然药物分为未在国内上市销售的从动植矿物等物质中提取的有效成分及其制剂、新发现的药材及其制剂、新的中药材代用品、药材新的药用部位及其制剂、未在国内上市销售的中药和天然药物复方制剂等9类，规定了需要提交的申报资料，但并没有相应明确中药注册的具体规定，没有充分体现中药注册管理的特殊性。因此，原国家食品药品监督管理局组织制定了《中药注册管理补充规定》（以下简称《补充规定》），并于2008年发布。《补充规定》对中药复方制剂分类进行了细化，调整了相应技术要求，增加了来源于古代经典名方的中药复方制剂分类，对其不再采用以动物试验证明药效的化学药品评价模式，不再要求临床研究；增加了主治为证候的中药复方制剂分类，强调由专家对组方合理性和临床应用基础等进行审查，重点评价临床验证，严格限定功能主治范围；增加了治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药内涵，为未在国家批准的中成药功能主治中收载的新药，规定申请人可提出特殊审批申请等。该规定实施十多年来，对中药注册管理的规范化、中医药事业传承创新和产业的健康发展发挥了积极作用。一些经验做法被专门法吸纳，如《中医药法》第三十条规定：“生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料。”然而，随着相关法规的修订、经济社会的发展和人们对中医药认识的深化，及时修改调整中药注册分类、完善中药注册管理制度，成为中医药事业和产业高质量发展的现实必然。

　　《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》在《补充规定》基础上，明确了中药注册分类定义，增加了适合中药情形的简化审批、优先审批、附条件审批、特别审批相应规定；规定人用经验作为支持中药安全性、有效性证据的要求，明确了可减免相应申报资料的情形；根据中药创新药特点分别规定了临床、药学及药理毒理方面的相应要求，针对中药改良型新药主要情形明确了相应规定，明确了同名同方药研制和选择要求以及中药上市后变更的总要求。

　　《中药注册分类及申报资料要求》，贯彻落实新《药品注册管理办法》的中药注册分类要求，根据中药研发特点规律以及注册中药的产品性质、创新情况和审评需要，将注册中药分为中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药4类，并规定了不同注册分类的注册申报资料要求。该文件明确，中药创新药包括中药复方制剂、从单一植物动物矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂、新药材及其制剂3类情形；中药改良型新药包括改变已上市中药给药途径的制剂、改变已上市中药剂型的制剂、中药增加功能主治、已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收利用明显改变的4类情形；古代经典名方中药复方制剂包括按古代经典名方目录管理的中药复方制剂、其他来源于古代经典名方的中药复方制剂2类情形；这三大类为中药新药。第4类同名同方药，指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法用量与已上市中药相同，且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。

　　与2007年版《药品注册管理办法》附件1的9类情形相比，将原注册分类中新发现的药材及其制剂、新的中药材代用品、药材新的药用部位及其制剂统称为新药材及其制剂，将未被国家药品标准、药品注册标准以及各省份药材标准收载的药材及其制剂以及具有上述标准药材的原动植物新的药用部位及其制剂全部纳入其内，表述更加概括、全面、精准，分类更加科学、规范、严谨；对植物动物矿物等的提取物及其制剂、中药复方制剂、改变给药途径和剂型的制剂，不再强调未在国内上市销售，使范围涵盖已上市的相关品种，突出了鼓励上市中药研发创新的导向；对植物动物矿物等的提取物及其制剂不再强调有效成分、有效部位及相应的含量要求，而是注重临床导向，以满足临床需要为根本标准；将增加功能主治、已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收利用明显改变的视为改良型新药，是根据新《药品注册管理办法》相关要求而作出的创新性规定，更加注重对临床需要的新适应证的开发和中药上市后研究的鼓励导向；将原注册分类中的仿制药改为同名同方药，是根据中药研发特点、诊疗规律、给药途径和功能主治而作出的科学规定，不仅仅是名称的改变，也不仅仅对比两者质量标准的一致性，而是更加强调与已上市中药的比较研究结果，更加注重安全性、有效性对比。

　　同时，根据不同注册分类、不同申报阶段以及中药注册受理审查指南的要求，规定了相应的申报资料，将所需各项研究资料模块化，在内容或名称上充分体现中药特点，以提高注册申报和审评效率。首先，新增行政文件和药品信息的申报资料要求，规定申请人需提供说明函、证明性文件、产品信息以及申请状态、加快上市注册程序申请、沟通交流会议、临床试验过程管理信息、药物警戒与风险管理、上市后研究等可能适用的资料。其次，将原注册申报需要提供的综述资料改为概要，包括品种概况、药学研究资料总结报告、药理毒理研究资料总结报告、临床研究资料总结报告、综合分析与评价，对药学、药理毒理和临床研究资料进一步高度概括总结，新增资源评估总结、人用经验和临床价值评估总结等要求。第三，基于不同申报阶段要求，规定提供必要的药学研究资料，包括处方药味及药材资源评估、饮片炮制、制备工艺、制剂质量与质量标准研究、稳定性等内容，与原注册申报资料要求相比，进行了大幅精简和整合，新增试验用样品制备情况要求。第四，根据不同的中药注册分类，按照研究顺序和种类，规定了病理毒理研究和临床研究资料要求，增加了临床试验期间的变更要求，突出强调人用经验在临床研究中的重要作用，比原注册申报资料要求更有针对性、实效性和灵活性。

中药注册分类的修订意义

　　《中药注册分类及申报资料要求》，连同即将发布的中药注册管理专门规定、已上市中药变更事项及申报资料要求、中药注册受理审查指南等规范性文件，统一构成了中药注册管理的规范指南，对推进中药审评审批制度改革、加快中药的现代化和国际化、促进中药产业的高质量发展有着重要意义。

　　一是有利于规范中药注册管理，提高中药审评审批效率。长期以来，中药注册基本上沿用西药的评价与审批体系，缺乏体现中药特色的科学标准，影响了中药的临床应用和审评审批效率。新《药品注册管理办法》明确了分类管理的原则，规定中药细化分类和申报资料要求将另行制定，强调境内生产药品的注册申请，按照药品的细化分类和相应的申报资料要求执行。《中药注册分类及申报资料要求》贯彻落实该要求，明确了中药的细化分类，并根据不同注册分类、不同申报阶段以及中药注册受理审查指南的要求，规定了申报需要提交的相应资料，明确了资料减免、撰写、指导原则等相关规定。这对于优化中药注册的工作标准和规程，完善中药审评审批工作文件、管理制度、办事指南，实现中药审评审批的科学化、制度化、规范化，保证药品的安全有效和质量可控，提升中药审评审批质量和效率，有着重要的示范性、引领性作用。

　　二是有利于加快中药现代化国际化，推动中药走向世界。与化学药、生物药品等相比，中药有自身的特点规律。在几千年历史发展中，中医药理论、技术、方法日益丰富完善，形成了重视整体和系统、讲求平和、辨证论治、突出治未病、注重临床经验等鲜明特点规律。这些特点规律决定了其研发、注册与西药有不同之处，如何既充分发挥中药特色优势，又学习借鉴药品管理国际经验，成为中药现代化国际化的重要关键。新版申报资料要求引入人用药品注册技术要求国际协调会通用技术文件（ICH M4）的基本内容，与去年国家药监局发布的《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》模块一文件的中文版完全一致，对申请状态、加快上市注册程序申请、沟通交流会议、临床试验过程管理信息、药物警戒与风险管理、上市后研究等方面的资料要求，对人用经验高度重视，既遵循中药研发特点规律又注重借鉴运用药品注册管理国际经验。这一重要文件的制定，是中药注册国际标准制定的重要尝试，对加强国际交流与合作、推进中药国际化现代化、助力中药走向世界，将是积极有力的重要促动。

　　三是有利于发挥中药特色优势，促进中药产业高质量发展。据国家药监局发布的《2019年度药品审评报告》，国家药监局药审中心受理中药1类创新药的新药临床试验17件，受理中药1类创新药的新药上市申请3件，受理中药仿制药上市申请3件，与上年相比大幅下降。中药新药上市数量远少于西药，中药上市管理没有充分发挥好中药资源丰富、取材便利、治疗方法手段丰富多样、治疗理论和实践经验深厚、毒副作用小而安全有效性高等独特优势，一定程度上影响了中药产业化和国际化。改革完善中药注册管理，建立健全符合中医药特点的中药评价方法和技术标准，完善中药注册分类和审评审批管理规定，推进基于临床的优先审评审批制度，加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，加强古典医籍精华的梳理和挖掘，优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评技术要求，加快中药新药审批，优化已上市中药变更技术要求，对促进中药传承创新和产业高质量发展，坚持中西医药相互补充、协调发展，将发挥出积极的推动作用。（张海 江苏省药品监督管理局）

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