中药分类注册 利好与挑战并存（上）：亮点纷呈

　　2020年9月27日，国家药监局发布《中药注册分类及申报资料要求》（以下简称《要求》）。中药上市分类注册的管理规定，充分考虑到了中药的特殊性，为促进中药创新、加快新药上市提供了重大政策利好，同时也为药品研发机构和企业等提出了更高要求。

充分体现中医药特色

　　长期以来，我国一直对中药采用和化学药几乎一致的上市注册办法。尽管2008年颁布了《中药注册管理补充规定》（以下简称《规定》），但仍存在不足。一方面，《规定》基本上沿用原《药品注册管理办法》，对中药注册作出简单规定，将中药置于补充地位，且缺乏细化、可操作的要求。另一方面，《规定》基本按照中药复方制剂一种类型管理，没有全面考虑到中药的复杂性。继2020年4月国家药监局颁布《中药注册管理专门规定》（征求意见稿）之后，本次发布的《要求》充分尊重中药研发规律，有效弥补了此前的不足。

　　一是对中药的分类体现中药的差异性和特殊性。《要求》将中药进行详细分类，以便针对各类中药的特点设计适合其特点的注册要求。首先，根据创新程度，将上市中药划分为中药新药和同名同方药。其次，根据来源的差异，将中药新药具体细分为中药创新药、中药改良型新药和古代经典名方中药复方制剂三种类型。再次，为加强对古典医籍精华的梳理和挖掘，更好地进行审评管理，又将古代经典名方中药复方制剂再细分为按古代经典名方目录管理的中药复方制剂及其他来源于古代经典名方的中药复方制剂。《要求》中分类程度的不断细化，充分显示出国家对中药特点和本质认识的逐渐深入，不再仅以物质基础作为划分注册类别的依据，而是遵循中医药发展规律，根据不同类型的中药量身打造适合其特点的注册要求。

　　二是中药审评程序充分体现中药特色。根据《中医药法》第五十一条，开展与中医药有关的评审活动，应当成立中医药评审专门组织，或者有中医药专家参加。《要求》具体落实了法律的规定：对于古代经典名方中药复方制剂，国家药品监督管理局药品审评中心按照《药品注册管理办法》规定的药品上市许可审评程序组织专家进行技术审评。不同于中药创新药等类型的中药，古代经典名方中药复方制剂凝聚了各代医家的智慧结晶,由非中医药界的药学专家审评难免存在偏见。《要求》的这一规定，旨在由国医大师、院士、全国名中医为主的专家委员会出具技术审评意见，这有利于践行同行评议制度，减少因门户之见导致的中药上市困难，让中药注册上市之路更畅通。

　　三是申报材料体现中药特点。不同于化学药，中药研发有自己的逻辑和特点。一般来讲，完整的中药新药研发需要经历处方研究、药学研究、药理毒理研究和临床研究几个阶段。其中古代经典名方中药复方制剂经过千百年来的实践检验，具有大量真实世界的证据，处方研究可以简化。另一方面，不同于化学药对原料药的要求，中药的安全性、有效性与中药的道地性息息相关。《要求》充分考虑到中药的这些特点：在申报资料上，《要求》将研究资料按照药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料予以模块化梳理，突出了中药研发的逻辑和特点。在不同类型的中药申报资料的具体内容上，对于具有人用经验的中药复方制剂，可适当减免药效学试验；若符合《要求》规定的条件，还可不提供药效学试验资料。中药改良型新药增加功能主治，也可根据人用经验对药物有效性的支持程度，适当减免药效学试验。此外，《要求》还规定，如果申请人要求减免资料，应当充分说明理由。非一刀切、弹性化的程序设计，为应对中药的复杂性留足了制度空间。《要求》中还规定，对于按古代经典名方目录管理的中药复方制剂所用饮片的药材，应提供产地选择的依据，尽可能选择道地药材。综上可见，对研究资料有针对性的豁免和增加，都充分体现了中药特点，有利于降低中药上市的难度，加快中药上市进程，让中药造福更多患者。

以临床需求引导中药创新

　　当前，我国罕见病用药、儿童用药等存在缺口。与此同时，我国药品研发存在唯专利、唯论文等不良现象，部分脱离临床实际需求。为此，《药品管理法》第十六条规定，国家支持以临床价值为导向、对人的疾病具有明确或者特殊疗效的药物创新，鼓励具有新的治疗机理、治疗严重危及生命的疾病或者罕见病、对人体具有多靶向系统性调节干预功能等的新药研制，推动药品技术进步。《要求》中具体落实了这一规定，中药改良型新药不仅应改变已上市中药的给药途径、剂型，更应该同时具有临床应用优势和特点，不再仅强调原注册分类管理中“有效成分”和“有效部位”的含量要求。同时，对于新药材及其制剂，《要求》规定应进行全面的毒理学研究，以保证临床用药的安全性。上述诸多规定都体现出以临床需求为导向的立法理念。

在传承精华的基础上守正创新

　　“传承精华，守正创新”是发展中医药事业的根本遵循。传承是“源”，创新是“流”，空谈创新无疑会使中药创新成为无源之水、无本之木。屠呦呦教授从中医典籍《肘后备急方》的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”中获得青蒿素的灵感；非典时研发的连花清瘟胶囊；此次抗击新冠肺炎疫情中的“三药三方”均是通过古代经典名方化裁而来，这些都是传承精华的有力实证。中国古代的中医典籍中蕴藏着科学的瑰宝，必须充分挖掘，加以利用。为了加强对中医古籍精华的传承，《要求》以古代经典名方中药复方制剂为抓手，对其注册要求做了较为合理的规定。

　　首先，以中药注册倒逼古代经典名方的发掘整理。根据《中医药法》第三十条，“古代经典名方，是指至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂。具体目录由国务院中医药主管部门会同药品监督管理部门制定。”《要求》也明确了古代经典名方的分类，按古代经典名方目录管理的中药复方制剂应与国家发布的相关信息一致。中医典籍浩如烟海，2018年国家中医药管理局公布第一批古代经典名方目录，我国古代经典名方的整理工作仍任重道远，而中药注册中的实际需求势必会倒逼国家有关部门加紧对古代经典名方的发掘和整理，为更好地传承精华奠定坚实基础。

　　其次，多举并施保证古代经典名方的本来面目。中药最终的质量离不开选方用药、炮制制剂等全过程的管理，只有遵循古代经典名方的制剂工艺，才能保证与古代经典名方相同的临床效果。为此，《中医药法》第二十九条规定，国家保护传统中药加工技术和工艺，支持传统剂型中成药的生产。此外，基于中医基础理论中的整体观，中药治疗的是证，是对病人若干症状和体征的整体认识，而不是现代意义上的某一种疾病。中药的这些特点都对中药的注册审评提出了新要求。为了最大程度地保持古代经典名方的本来面目，《要求》中明确，古代经典名方中药复方制剂两类情形均应采用传统工艺制备，采用传统给药途径，功能主治以中医术语表述。对适用范围不作限定。这一系列要求都体现了对中医临床使用古代经典名方实践的尊重，兼顾中医药学术传承与中医临床用药的双重功能。

　　最后，申报材料的豁免加快对目录内古代经典名方的创新。《中医药法》第三十条规定，生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同中医药主管部门制定。依据《要求》，在临床研究资料的申报上，按古代经典名方目录管理的中药复方制剂仅需进行药学及非临床安全性研究，临床研究资料这一模块提供药品说明书起草说明及依据，说明药品说明书中临床相关项草拟的内容及其依据即可。相较于其他来源于古代经典名方的中药复方制剂，省去了古代经典名方的处方来源及历史沿革、处方组成、功能主治、用法用量、中医药理论论述、人用经验、临床价值评估等大量研究资料。临床研究资料的豁免势必会激励药品研发主体加强对目录内古代经典名方的研发创新，有利于发挥中医药原创优势，促进古代经典名方向中药新药的转化。

多措并举鼓励中药不断改良

　　中医中蕴含着血肉相连的定性与定量相结合的整体观，以中医理论指导下的中药也是基于整体观调和阴阳以祛病疗疾，这使得传统中成药本身具有创新性品格，其中具有充足的临床价值值得不断挖掘。为此，《中医药法》第二十九条第二款规定，鼓励运用现代科学技术研究开发传统中成药。《要求》中也对中药的二次研发提供了明确的指引。

　　一是扩大新药范围。依据2007版的《药品注册管理办法》，除了未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请属于新药申请，只有如下几种情形也属于按照新药申请的程序申报：对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册。而本次《要求》中明确，中药增加功能主治也纳入中药改良型新药的申报范畴；对于已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的情形不再属于上市后变更的范畴，也纳入新药申报。而依据2020年版的《药品注册管理办法》，对于新药可以实行突破性治疗药物程序、优先审评审批程序特殊审批程序。因此，新药范围的扩大，一方面有利于鼓励药品上市许可持有人对已上市中药开展二次研发，优化生产工艺，实现“老药新用”，提升已上市中药的质量。另一方面，也有利于缩短中药新药上市周期，提升中药的可及性，惠及临床更多患者。

　　二是区分同名同方药和仿制药。按照《要求》，同名同方药是指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同，且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。同名同方已上市中药应当具有充分的安全性、有效性证据。而对于化学药中的仿制药，则仅仅要求应当与参比制剂质量和疗效一致。因此，判断同名同方药能否上市的要求，关键是看其与所申请药物同名同方的已上市中药的比较研究结果如何，而不是比较两者质量标准之间的一致性。这意味着，同名同方药只有优于已上市中药才能成功上市。此种规定不仅有利于减少中药研制领域的低水平重复，推动资源整合；更有利于不断提升中药的安全性、有效性，推动中药产业高质量发展。（邓勇 张玉鹏）

本文仅代表作者观点，不代表本站立场。