医疗器械临床试验|如何管控项目质量，这5项工作要到位！

　　核心提示：

　　树立医疗器械临床试验质量管理的基本理念：质量源于设计。

　　做好医疗器械临床试验项目质量管控，应注重以下几点：

　　1.临床试验前期充分准备是关键；

　　2.梳理试验操作流程，规范各环节的工作要求；

　　3.开展项目风险评估，制定并落实项目风险预防控制措施；

　　4.明确各方职责，加强人员培训；

　　5.切实做好临床试验过程中的质量控制。

　　医疗器械具有学科交叉、种类繁多、不同类型产品风险差异大、新技术应用快等特点。和药物试验相比，医疗器械临床试验通常有试验周期短、受试者入出组集中等特点，同时因为器械产品研发周期往往对试验进度时间高要求，进而对试验整体要求更严格。在此基础上，加强医疗器械临床试验的项目质量控制，对于保护受试者权益，保证医疗器械临床试验过程规范，确保结果真实、科学、可靠和可追溯，有着重要意义。本文从CRO角度出发，简述医疗器械临床试验过程的质量管理理念及项目质量控制建议。

医疗器械临床试验过程质量管理理念

　　医疗器械临床试验的质量管理体系应当涵盖临床试验的全过程，包括临床试验的设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档。

　　应树立临床试验质量管理的基本理念：质量源于设计。从源头抓起，鼓励试验各方从一开始制定试验执行标准并按规范要求实施试验，正确产生试验数据，有助于在临床试验过程更加高效地完成一项高质量的临床研究，同时加强人员管理与培训，坚持第一次就把事情做对，对减少反复检查、重复工作的情况有很大帮助。

医疗器械临床试验项目质量管控建议

　　试验前期充分准备是关键

　　如上所述，医疗器械临床试验周期较短，有些器械试验项目总体持续时间可能仅有3-4个月，往往发现问题时，临床试验己经接近尾声，此时错误很可能对试验已经造成不可挽回的损害。因此，试验前期进行充分准备十分重要。

　　申办者在试验前进行研究单位的筛选调研或可行性访视时，除考虑相关试验机构是否已经完成备案，是否具备满足试验的研究场地、检查设备、物资等硬件设施，是否拥有规范的诊疗流程及良好的内部管理水平，评估试验机构软硬件情况以外,还应从试验本身的特殊要求进行深入的可行性分析，评估研究单位是否满足安全有效地进行临床试验的需要。例如：对于器械设备的安装及维护，试验机构是否存在合适的空间及条件，特别是在空间选择上，一定要能同时满足日常诊疗的便利性以及其他职能模块的兼容性。另外，多数医疗器械试验对受试者的干预措施虽比较简单，但试验实施及评估却需要多层面人员参与，譬如随机分组或编盲人员，试验操作执行人员，样本采集、处理及结果检测人员，试验结果独立评估人员等，可能比药物类临床试验所需研究人员角色分类要更多，在如何确保研究人员合理分工、如何协调研究科室人员正常排班与试验持续性的矛盾、如何保持盲态不被破坏等方面都会增加许多试验风险，需要在前期做好相关试验流程设计及制定应急方案。

　　准备阶段，项目组成员应提前熟悉相关产品的试验技术指导原则，国内外同类项目实施的具体情况，既往类似项目的试验经验，以及相关适应证的诊疗规范、试验所涉及检查的具体要求，同时要了解专业科室的常规诊疗流程及其规范要求，医院的内部管理制度，有助于日后开展研究中心管理工作。此外，对于中心实验室、物流公司、CRO等供应商，在试验前期也需要进行充分的筛选及资质评估，确保供应商的服务质量水平符合试验需求。试验开始前期，申办者可召开研究者会议，邀请各参加单位的主要试验人员、统计专家、机构管理人员参加，对试验方案、知情同意书、病例报告表设计进行充分讨论，需要同时考虑试验设计科学性、临床实施可操作性、受试者伦理保护等因素，充分征询各位专家意见后再定稿。清晰、详细、可操作的试验方案在临床试验中发挥着举足轻重的作用，是一项临床试验能否取得成功的关键。

　　梳理试验操作流程，规范各环节的工作要求

　　为了避免项目成员对方案的理解偏差导致产生中心效应，试验开展前，项目经理应组织人员，结合临床实施中具体环境与试验方案内容，统一梳理试验流程及执行要点，可以制作试验流程图、相关试验标准操作规程或工作指引文件，帮助研究人员充分熟悉试验方案，保证实际执行层面各研究中心能正确遵循方案要求，项目操作要求保持一致。

　　同时，项目经理应规范各环节的工作要求，根据需要制定相关的工作文件，保证临床试验项目有序、规范开展。如：

　　整理项目数据逻辑关系及检查要点，明确CRF各项数据的采集要求，制定数据溯源指引和《CRF填写指南》，规范CRF数据记录工作，杜绝选择性使用数据的情况。

　　为了满足项目实施过程中各环节的管理及记录需要，制定项目过程文件模板，包括器械发放回收记录表、器械使用记录表，文件资料交接目录清单，受试者随访管理记录表，进度汇报表等等，还需要根据项目特点有针对性地制定监查报告及试验数据核查（SDV）工具表。

　　梳理项目的各项工作时点及工作内容，制定质量管理计划（QMP）、监查计划(CMP)、稽查计划、数据管理计划等各类工作计划，保证试验项目的顺利实施。

　　梳理项目关键的源数据、源文件的具体载体及呈现方式，明确监查溯源要求，保证监查访视的工作的开展质量。

　　开展项目风险评估，制定并落实项目风险预防控制措施

　　试验风险是指质量问题的发生概率与损害严重程度的结合。

　　对于试验质量管理，需要强调“预防胜于检查”的原则。在临床试验开展前，项目经理可以根据监管部门的检查要求、试验产品特点、适应证人群、试验设计、项目操作要求，同时结合既往项目经验，识别临床试验各环节潜在风险，如：康复训练类器械受试者居家使用的依从性及暴露量不足；门诊受试者筛选时病程记录对关键性既往病史的记录不全面，影响人群判断或基线评价；Ⅲ类高风险的器械试验中，各中心的研究者器械操作不规范、不统一，安全性事件处理不及时，SAE漏报/瞒报等。

　　项目经理需加强风险管理意识，根据相关器械试验项目特点，结合问题对受试者安全和数据可靠的影响，预先设定质量风险的容忍度，制定并落实项目风险预防措施，提前规避试验风险，做到普通问题“少发生”，重要及严重质量问题“不发生”。同时，制定常见问题的处理预案，帮助监查员及时、有效、规范地处理试验质量问题，提高监查员快速反应和应急处理能力，将问题造成的损失和影响控制到较低程度，有效保证临床试验质量。

　　明确各方职责，加强人员培训

　　在临床试验中，各方参与人员，如申办方、监查员、研究者等，明确各自在试验中的分工及职责，并按照工作程序履行相关职责，是保证医疗器械临床试验项目质量的必要前提。

　　项目开始前，申办方/CRO公司加强对监查员的培训和能力考核，通过产品培训会议、医学方案培训、启动前培训等，组织做好试验项目相关内容的培训，包括试验产品特性、医疗器械说明书内容、入选排除标准、疗效及安全性评估标准、预期不良事件及处理预案、CRF的填写要求、试验注意事项、器械故障的处理方式、监查溯源要求等。监查员应注意充分掌握试验项目方案实施及研究中心管理要求，熟悉各项试验关键文件，如：项目操作SOP、相关说明书、CMP、QMP，做到对工作职责要求了然于胸，才能更好地应对及处理临床试验的各类问题。

　　中心启动前，组织召开项目启动会议，要求该研究单位的所有研究团队成员，必须参加启动会培训，培训研究者了解及熟悉试验方案、病例报告表的设计、研究者的工作职责、AE/SAE/器械缺陷的相关概念、出现AE/SAE的处理、器械故障处理、试验标准操作规程、相关法律法规等内容。做好研究者对GCP知识、试验方案及流程要求的培训，有利于提高研究者本身对方案的依从性，落实受试者权益保护的职责。如果试验器械与常规诊疗使用的设备仪器相比，在性能特点、操作使用方法上，存在一定的差异，试验开展前需要重点培训各中心研究者的试验器械操作使用要求并设置器械操作考核，研究者需充分掌握试验器械使用后再实施具体研究工作。对于医用影像评估软件的试验，还需要在试验前明确相关评估的维度、测量方式以及测量精度，与研究中心常规人工影像评估内容相比有多大差别，规范医用影像评估软件的使用及评价标准。

　　项目进展过程中，根据需要，召开研究者项目经验交流会，加强各中心研究者的沟通联系，有助于保证各中心试验器械操作及项目执行标准一致；组织监查员参加项目进度会议、质量管理会议、阶段性培训会议等，有助于加强项目团队人员管理，进一步强化项目实施要求。另外，如发现存在培训不到位的情况，需要及时安排再次培训。

　　切实做好临床试验过程中的质量控制

　　如何保证临床研究数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全是贯穿临床研究始终的核心思想。在临床试验过程中，通过进行监查访视，监督临床试验的进展，并保证临床试验按照试验方案、标准操作规程和相关法律法规要求实施、记录和报告，是保证整个临床试验过程规范数据、结论真实可靠的重要措施之一。试验过程中如果发现有相同仪器、不同受试者的器械使用时间有部分重叠，影像类器械系统中存在质量不佳的影像数据未被记录使用，则有可能涉及真实性问题。

　　申办方应根据临床试验的复杂性、盲法、样本量、临床试验访视点设置等，确认监查范围、频次及监查策略，从医疗器械临床试验前、进行中、结束后，3个阶段全面安排监查工作。试验早期需及时安排首次监查访视（如入组1-2例受试者），可帮助及时了解试验流程是否在研究中心被正确实施，尽早发现及暴露问题，有助于在后续试验中进行纠正及避免同类问题。

　　在试验进展阶段，监查员按监查计划通过对研究中心试验关键流程、关键数据及文件的实时监查，能够及时发现试验的问题/缺陷，并采取纠正处理措施最大限度地降低这些问题对试验结果的影响，并降低继续发生的可能性。

　　项目组应该进行收集、梳理和分析研究中心问题发生数据，持续关注试验质量情况，若发现某中心问题发生率显著不同，例如，本中心对受试者安全性相关的发现、入组率、方案违背的数量、病例报告表的未完成率等，与其他中心相比有显著不同，需考虑增加本中心的监查频次或及时安排协同访视，必要时暂停项目并整改。若发现某类已实施预防措施的风险问题仍有高发，或是某类已有干预处理的风险问题仍持续发生，提示预防措施/纠正措施失效，项目组应进行重新评估及调整，并运用PDCA循环，持续关注风险问题的预防、发生（监测识别）、纠正的情况。

　　临床试验过程中，申办方或CRO企业除了通过开展项目层面的监查访视及研究中心管理管理工作，监督临床试验进展情况，还会设立公司层面的临床试验质量管理委员会和配置项目质控人员，负责审核临床试验关键文件，提高试验申报资料的质量保障，复核及归类各类访视报告及项目过程文件（TMF），为监查员等项目组成员提供必要的问题管理建议和质量工作支持，负责临床试验项目的全面质量监督工作，持续监控项目的实施运行情况。

　　开展试验结束后工作复盘，总结项目经验及教训

　　医疗器械临床试验是以受试人群（样本）为观察对象，观察试验器械在正常使用条件下作用于人体的效应或对人体疾病、健康状态的评价能力，以推断试验器械在预期使用人群（总体）中的效应。试验期间，由于新技术的初步应用和试验各方人员对方案的理解与执行情况存在个体化水平差异，难以避免项目实际与目标计划产生一定程度偏离。在试验结束后，项目组成员应通过开展工作复盘，对一个项目的准备过程、执行过程以及结果进行全面回顾，如：（1）回顾目标：项目成本控制、进度及质量水平，是否已符合原定目标？实际与计划产生了有哪些偏差？（2）过程再现：项目实施过程中，都遇到了哪些问题？哪些问题是预期的？哪些是非预期的？问题应对措施是哪些？项目成功和失败的环节有哪些？(3)经验总结：通过复盘过程中的大量思考，总结项目经验及教训。

　　试验结束后工作复盘，是通过对试验实践过程中的具体情况，进行归纳与分析使之系统化、理论化，进而上升为项目经验的方法。这些项目经验能被反馈到后续的工作里，帮助我们在日后的项目中做得更好。（作者单位：广州博济医药生物技术股份有限公司）

　　延伸阅读：

医疗器械临床试验常见风险的预防及纠正方案实例

　　风险问题：某家用康复类器械，受试者器械使用方法、使用时长及频次不符合方案要求

　　预防方案：

　　(1) 筛选阶段，重视知情同意过程，研究者需认真执行知情同意，使受试者充分理解试验的风险、获益、试验流程要求以及对原有生活带来的影响，在受试者表示能够坚持和配合试验要求后，研究者才考虑对受试者进行下一步操作。

　　(2) 受试者入组后，由研究者负责对受试者进行器械操作培训并考核，确保受试者已熟练掌握器械操作方法及治疗方案要求；制定相关的器械操作及使用注意事项提醒卡片，加强受试者的器械使用意识。

　　(3) 试验过程中，研究者或CRC 定期对受试者进行电话随访，了解器械使用情况、治疗记录，如有发现有器械使用方法、治疗时长及频次，不符合方案要求，研究者联系受试者进一步沟通，解决受试者治疗依从性问题。

　　纠正方案：

　　(1) 确认受试者器械使用不符合方案的原因以及偏离程度。如为研究者对器械操作不熟悉，导致所培训的受试者器械操作错误，需对研究者进行再培训，并由研究者再培训受试者，必要时增加使用图示指引或录制使用视频教材；

　　(2) 如为受试者用械依从性差，研究者需对受试者加强依从性教育。如因用械依从性低导致治疗效果不理想，及时沟通退出试验并更换其他的治疗方法；

　　(3) 整理方案偏离/违背报告，按照研究中心要求上报伦理委员会。